Relato de Caso

Trombose Intrastent e Resistência ao Clopidogrel em Pacientes Diabéticos

"Intrastent Thrombosis and Clopidogrel Resistance in Diabetic Patients"

Autores: Alexandre Fuchs, Marcelo Machado de Castro, Daniela Dias de Almeida, Flávia Prado Fialho, Gustavo Coulon Perim, Martha Demetrio Rustum


Introdução


A dupla-antiagregação plaquetária é usada no tratamento e prevenção secundária da SCA com ou sem supradesnivelamento do segmento ST e após angioplastia coronariana percutânea. Apesar da evolução na terapia antiplaquetária, os eventos trombóticos continuam a ocorrer após a intervenção coronariana percutânea (ICP), com ou sem implante de stent.

Dentre as complicações da ICP, a mais temida é a trombose do stent, que ocorre em 0,4% a 2,8% dos pacientes ao ano1. Apesar de ser um evento relativamente raro, sua mortalidade pode chegar a 48%1,2. A variabilidade da resposta individual aos antiplaquetários está relacionada a diversos fatores como polimorfismo genético, fatores celulares e fatores clínicos como, por exemplo, o DM3.

O DM está relacionado a complicações macro e microvasculares. Várias hipóteses tentam explicar o mecanismo fisiopatológico pelo qual o DM acarreta aumento da incidência de eventos cardiovasculares. As mais aceitas estão relacionadas à disfunção endotelial, estado inflamatório e disfunção plaquetária4. O maior objetivo no manejo dos pacientes com DM e SCA, além do controle metabólico, é a terapia antiplaquetária, a qual tem por objetivo a prevenção da trombose e das complicações da doença aterosclerótica. Esses pacientes, quando descompensados, podem se apresentar relativamente resistentes ou com resposta insuficiente a vários agentes antiplaquetários, o que pode aumentar o risco de eventos catastróficos5.

Relato do caso


Paciente masculino, 67 anos, branco, natural do Rio de Janeiro, hipertenso, diabético insulino-dependente, dislipidêmico e ex-tabagista. Em uso diário de sinvastatina 40 mg, losartana potássica 50 mg, ácido acetilsalicílico (AAS) 100 mg, e insulina NPH 20 UI antes do café e do jantar. Apresentou quadro de IAM com supradesnivelamento do segmento ST em parede anterosseptal, sendo atendido em unidade de pronto atendimento (UPA). Foi submetido a procedimento de trombólise com alteplase, apresentando critérios clínico-eletrocardiográficos de reperfusão miocárdica. Transferido para o hospital para a realização de estratificação invasiva. Realizado cineangiocoronariografia seguida de angioplastia com implante de stent farmacológico em terço médio de artéria descendente anterior (ADA). Prescrita terapia antiagregante com dose de ataque de 600 mg de clopidogrel e 300 mg de AAS prévio ao implante de stent. Paciente evoluiu sem maiores intercorrências, somente com elevações moderadas dos níveis glicêmicos, decidindo-se pela alta hospitalar em quatro dias com o uso diário de atenolol 100 mg, metformina 1700 mg, clopidogrel 75 mg, AAS 100 mg, sinvastatina 40 mg, losartana potássica 50 mg e insulina NPH 20 UI antes do café e do jantar.

Aproximadamente quatro horas após a alta, apresentou precordialgia típica sendo encaminhado à UPA, e constatado novo IAM com supradesnivelamento do segmento ST de parede anterosseptal (Figura 1). Foi novamente trombolisado com alteplase e com critérios de reperfusão. Encaminhado ao hospital para realização de cineangiocoronariografia que evidenciou: ADA exibindo imagem sugestiva de trombose intrastent (Figura 2); demais artérias livres de obstruções. Submetido à angioplastia em ADA, foi necessário implante de dois stents farmacológicos em terço médio e proximal, respectivamente, e um stent convencional na junção do terço médio com terço distal (dissecção) com bom resultado angiográfico (Figuras 3 e 4).

Por suspeita de resistência ao clopidogrel foi realizado teste de agregação plaquetária que se mostrou normoagregante (hiporresponsivo), havendo substituição da droga pelo ticagrelor. Após dose de ataque e manutenção, foi solicitado novo teste de agregação plaquetária que se mostrou hipoagregante. Paciente permaneceu estável, sendo mantido com dupla-antiagregação plaquetária (AAS 100 mg e ticagrelor 90 mg 12/12h), recebendo alta hospitalar com acompanhamento ambulatorial.

Discussão


O clopidogrel é uma pró-droga metabolizada por duas vias de sequência oxidativa envolvendo a enzima do citocromo P450 hepático6. O mecanismo responsável pela resistência ao clopidogrel ainda não se encontra bem definido, porém, sabe-se que nos pacientes diabéticos ocorre a diminuição do metabólito ativo do clopidogrel. Vários fatores como a diminuição da absorção da pró-droga, diminuição da transformação desta em metabólito ativo, aumento do clearence, além de aumento do turn over das plaquetas podem explicar a hiporresponsividade ao clopidogrel6.

Recentemente, os antagonistas dos receptores P2Y12 prasugrel e ticagrelor surgiram para melhorar as respostas dos antiagregantes plaquetários nos pacientes hiporrespondedores. O ticagrelor é um inibidor direto e reversível do receptor P2Y12 que tem uma ação mais rápida e mais efetiva na inibição da agregação plaquetária quando comparado ao clopidogrel7.

Baseado na Diretriz da Sociedade Brasileira de Cardiologia7, o clopidogrel constitui a primeira opção associado ao ácido acetilsalicílico na ICP para prevenção de eventos isquêmicos. Dados de estudos sobre novos antiagregantes plaquetários publicados recentemente como o TRINTON -TIMI 388 demonstrou não só que o prasugrel preveniu mais trombose de stent que o clopidogrel, assim como no subgrupo de pacientes diabéticos ele foi mais efetivo na redução do end-point primário, com um NNT de 218.

Em relação ao ticagrelor, o PLATO9 demonstrou que em pacientes diabéticos este medicamento não só reduziu a mortalidade assim como diminuiu a incidência de trombose de stent9.

Mais recentemente o ATLAS TIMI 5110, avaliou a adição da rivaroxabana à terapêutica-padrão em pacientes com síndrome coronariana aguda. Em relação à trombose de stent, houve redução de 2,9% para 2,3% com a rivaroxabana (NNT-166)10.

À luz dos conhecimentos atuais e da evolução tecnológica, o surgimento de novos fármacos mais potentes vem acrescentar o arsenal terapêutico, reduzindo não só a trombose de stent como também a mortalidade desses pacientes.

 

Potencial Conflito de Interesses
Declaro não haver conflitos de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação Acadêmica
O presente estudo não está vinculado a qualquer programa de pós-graduação.

 

Referências

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  2. Fischman DL, Leon MB, Baim DS, Schatz RA, Savage MP, Penn l, et al. A randomized comparison of coronary-stent placement and balloon angioplasty in the treatment of coronary artery disease. Stent Restenosis Study lnvestigators. N Engl J Med. 1994;331(8):496-501.
  3. Sugunaraj JP, Palaniswamy C, Selvaraj DR, Chaitanya Arudra SK, Sukhija R. Clopidogrel resistance. Am J Ther. 2010;17(2):210-5.
  4. Beckman JA, Creager MA, Libby P Diabetes and atherosclerosis: epidemiology, pathophysiology, and management. JAMA. 2002;287(19):2570-81.
  5. Angiolillo DJ, Shoemaker SB, Desai B, Yuan H, Charlton RK, Bernardo E, et al. Randomized comparison of a high clopidogrel maintenance dose in patients with diabetes mellitus and coronary artery disease: results of the Optimizing Antiplatelet Therapy in Diabetes Mellitus (OPTlMUS) study. Circulation. 2007;115(6):708-16.
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