Revisão

Inibidor Direto da Renina e Hipertensão Arterial: uma revisão | Direct Renin Inhibitor and Hypertension: a review

Autores: Karla Fabiana Goessler, Marcos Doederlein Polito


Introdução


A hipertensão arterial é um fator de risco para doenças cardiovasculares e disfunção renal, acometendo uma parcela significativa da população mundial1,2. Como tratamento são sugeridas mudanças no estilo de vida, como hábitos alimentares saudáveis e atividade física2,3. No entanto, o principal tratamento para a hipertensão arterial é a terapia farmacológica. O recente tratamento com o inibidor direto da renina (IDR), pelo princípio ativo alisquireno, tem sido prescrito por atuar diretamente no bloqueio da renina, promovendo um bloqueio mais completo do sistema renina-angiotensina4.

O sistema renina-angiotensina tem importante contribuição na homeostase cardiovascular. A renina é formada nas células justaglomerulares nos rins, liga-se ao angiotensinogênio, forma a angiotensina e, posteriormente, é convertida em angiotensina II pela enzima conversora de angiotensina (ECA). Uma vez formada, a angiotensina II liga-se ao receptor AT1, o que acarreta, devido a diversos fatores, o aumento da pressão arterial (PA)5. O alisquireno atua no bloqueio direto da renina, impedindo a formação de angiotensina. Esse bloqueio ocorre devido à alta afinidade do alisquireno com o sítio ativo da pró-renina e renina, impedindo a formação da angiotensina II. A pró-renina pode se apresentar no estado inativo (o segmento pró cobre o sítio ativo impedindo o acesso da renina e, consequentemente, a clivagem com o angiotensinogênio) ou no estado ativo (o segmento pró é deslocado, permitindo a ligação com a renina e a clivagem com o angiotensinogênio). Devido à alta afinidade do alisquireno com o sítio ativo da pró-renina, seria esperado que ao impedir o acesso do substrato à enzima houvesse redução nos níveis de angiotensina6.

De acordo com Nguyen et al.7, embora não tenha ocorrido a ligação do alisquireno com a pró-renina, o medicamento não alterou a ligação da pró-renina ao receptor. Os mesmos autores sugerem que o alisquireno pode ter suprimido a expressão do gene do receptor da pró-renina por mecanismos indiretos, os quais ainda são desconhecidos. Sendo assim, a inibição do sistema renina-angiotensina pelo alisquireno ocorre através da ligação ao sítio ativo da pró-renina e renina e por reduzir a expressão do receptor da pró-renina, o qual normalmente aumenta a conversão catalítica da renina.

Alguns estudos sugerem que esse medicamento pode ser mais eficiente quando comparado a outros natriuréticos, por interromper o início da cascata do sistema. Além disso, parece que essa nova proposta de tratamento pode reduzir a PA de pacientes com hipertensão grave8,9. Marchionne et al.10 demonstraram que a inibição da renina, além de reduzir os valores da pressão arterial sistólica de repouso, também reduziu significativamente as concentrações de ácidos graxos livres, em ratos obesos, sugerindo que esse tratamento possa ser importante em casos de obesidade.

Além da via clássica por meio da ECA para formar angiotensina II, outros subtipos de receptores para a angiotensina e vias alternativas têm sido demonstrados por atuar nesse sistema. Há evidências de que vias alternativas, chamadas de não ECA, estão envolvidas na ativação do SRA local (tecidual)9. Assim, além da ECA, a quimase pode atuar sobre a angiotensina I e formar a angiotensina II, que também pode ser formada a partir do angiotensionogênio pela via da catepsina G e da tonina11. Após formada a angiotensina II, esta pode se ligar aos receptores AT1, AT2, AT3 e AT4. Os receptores AT1 estão diretamente envolvidos nas respostas da PA, pois acarretam a vasoconstrição, liberação de aldosterona, retenção de sódio, proliferação celular e estresse oxidativo. Os receptores AT2 promovem vasodilatação; os AT3 não apresentam funções conhecidas e os receptores AT4 modulam a função endotelial. Nessa perspectiva, alguns pesquisadores investigam ainda o possível envolvimento de outros receptores ainda desconhecidos.

Existe consenso na literatura de que os componentes do sistema renina-angiotensina estão presentes nos tecidos, na circulação e no meio intracelular. Nos tecidos, embora as evidências ainda apresentem controvérsias, podem apresentar funções no rim, cérebro, adrenais e coração12.

Por se tratar de uma terapia anti-hipertensiva recente, o presente estudo teve como objetivo revisar a literatura em relação aos efeitos do alisquireno, em terapia isolada ou combinada a outros anti-hipertensivos, nas variáveis hemodinâmicas no sistema cardiovascular. Esta revisão abordou estudos envolvendo animais e seres humanos para possibilitar maiores esclarecimentos em relação aos mecanismos envolvidos a partir desse tratamento.

Realizou-se uma busca na base de dados MEDLINE, utilizando os termos aliskiren ou direct renin inhibitor associados aos termos hypertension, blood pressure e cardiovascular system no título ou no resumo. Como critérios de inclusão, foram considerados artigos originais que envolvessem seres humanos ou animais e que tivessem como objeto de estudo as respostas cardiovasculares e hipertensão arterial. Esta revisão incluiu artigos publicados até julho 2011.

Estudos envolvendo animais


Foram selecionados 11 artigos envolvendo animais (Figura 1). Os principais resultados desses estudos, assim como a metodologia utilizada, estão descritos no Quadro 1.

Os estudos apresentaram variações na metodologia em relação ao modelo de hipertensão, dosagem do medicamento prescrita, via de administração, tempo de tratamento e métodos de mensuração da PA e frequência cardíaca (FC).

Quanto à causa da hipertensão, alguns experimentos foram conduzidos com ratos espontaneamente hipertensos (SHR)13,14 ou com hipertensão renovascular15, enquanto a maioria dos estudos utilizou animais transgênicos16-23. Os mecanismos envolvidos na hipertensão entre os diferentes modelos são distintos. O modelo transgênico ocorre devido ao aumento de angiotensina circulante. Já os ratos SHR desenvolvem hipertensão por origem genética que, assim como em seres humanos, pode ser influenciada por fatores ambientais. A hipertensão renovascular é causada por alteração na função renal, através da obstrução de fluxo sanguíneo total ou parcial para os rins e/ou a retirada do órgão, acarretando o aumento da PA, tendo em vista a importância dos rins para a homeostase cardiovascular.

A via de administração do alisquireno, na maioria dos estudos, foi por mini-pump osmótico13-17,19,20,22, mas um estudo utilizou administração intraperitoneal13 e outro utilizou bomba osmótica21. Dentre esses meios de administração da droga, acredita-se que os mini-pumps (pequenas bombas de infusão fixadas na região subcutânea do animal e programadas para liberar concentração exata do medicamento) apresentem vantagens, devido ao maior controle de quantidade de medicamento e horário de administração.

Em relação ao tempo de tratamento, a duração mínima foi de 10 dias23 e a máxima de 10 semanas17. A diferença entre os tempos de tratamento dos estudos possibilitaria observar se a redução da PA pelo IDR depende do tempo de administração. No entanto, também existem diferenças entre as doses para cada estudo, o que poderia ter interferido na magnitude da redução da PA.

A mensuração da PA foi realizada por telemetria13,14,22, canulação da carótida10,18 ou medida indireta16-21. A mensuração por telemetria ocorre a partir de um sensor que é implantado no animal, permitindo o registro por um longo período de tempo, sem a necessidade de manipular o animal durante o registro. A mensuração direta por canulação da carótida, apesar de ser um método confiável, não permite que seja feito o registro por vários dias, assim como por telemetria.

Independentemente das diferenças metodológicas, foi observada redução da PA em repouso em todos os estudos. O tratamento com IDR não alterou a FC, pois essa redução não está associada à inibição crônica do sistema renina-angiotensina13-23. Dentre esses estudos, alguns compararam o efeito do IDR com outras classes de anti-hipertensivos13,15-19,22. Wood et al.13, por exemplo, ao compararem os efeitos de diferentes doses do IDR com baixas doses de bloqueador da ECA (benazepril) e do bloqueador dos receptores AT1 (valsartan), observaram que as reduções são dose-dependente na primeira semana para a PA média (PAM), e que baixa dose do IDR não reduziu a PAM em relação ao grupo-controle. Por outro lado, para doses maiores, foram observadas reduções durante todo o período do experimento. Nesse mesmo estudo observou-se que o tratamento combinado do IDR com valsartan ou benazepril potencializou a redução da PAM comparado à terapia isolada.

Pilz et al.16 também compararam o efeito combinado do IDR com o valsartan, e observaram que ambos os tratamentos reduziram a PA sistólica (PAS); porém doses mais altas do IDR resultaram em maior redução, comparadas às do valsartan e ao grupo-controle. Além disso, os autores demonstraram que o IDR reduziu a hipertrofia cardíaca.

Corroborando tais achados, Dechend et al.17 e Vanourková et al.22 também compararam o efeito combinado do IDR com o bloqueador do receptor AT1 e, apesar de terem utilizado um princípio ativo diferente do estudo de Pilz et al.16 (losartan), observaram respostas semelhantes e, adicionalmente, observaram que apesar de baixas doses de IDR já promoverem alguma redução na hipertrofia cardíaca, doses mais altas são necessárias para reduzir também a hipertrofia do ventrículo esquerdo, além de reduzir a albuminúria. Dessa forma, parece que o IDR, além de reduzir a PA, inibe danos aos órgãos-alvo da hipertensão arterial, sugerindo que a inibição da renina possa ser um tratamento anti-hipertensivo adicional por interromper o sistema renina-angiotensina.

Por outro lado, Whaley-Connell et al.18,19 observaram maiores reduções na PAS para o irbesartan comparado ao IDR. Os autores sugerem que essas diferenças foram observadas porque o irbesartan reduziu mais os marcadores de estresse oxidativo, inflamação e albuminúria, os quais sofrem alterações em resposta ao sistema renina-angiotensina.

Outro estudo15 comparou ainda o efeito dos anti-hipertensivos com ação no sistema renina-angiotensina (alisquireno e irbesartan), com betabloqueador (atenolol) ou bloqueador dos canais de cálcio (amlodipina). Não houve diferença em relação à redução na PAM nos grupos tratados com inibidores do sistema renina-angiotensina e outros grupos de anti-hipertensivos, e todos os tratamentos reduziram a PAM comparados ao grupo-controle. Apesar de não ter sido observada maior redução na PAM para o IDR, observaram-se menores níveis de atividade da renina plasmática nesse grupo. Uma das explicações para essa resposta é a ligação do alisquireno ao sítio ativo da renina, que reduz sua atividade (baixa atividade de renina plasmática) e, consequentemente, reduz a formação de angiotensina II. Por outro lado, essa diminuição pode estimular a produção de renina na circulação, como resposta reativa, e desencadear uma série de eventos que ainda são desconhecidos11.

Os demais estudos compararam a resposta de diferentes doses do IDR ou seu efeito14,20 em relação a um grupo não tratado. Ao comparar diferentes doses, alguns estudos21,23 não encontraram reduções significativas na PAM com a administração de doses baixas; porém é possível que doses baixas possam prevenir a remodelação cardíaca após infarto do miocárdio23.

Fisher et al.20 observaram que a PAM de animais hipertensos foi reduzida a valores de animais normotensos em uma dose relativamente baixa (3mg/kg/dia), mas por um período longo de tratamento (sete semanas). Seguindo esses achados, van Esch et al.14 observaram redução na PAM, sem alteração na FC, no tratamento por um período menor (três semanas) mas com doses mais altas (100mg/kg/dia). Observaram ainda que houve uma redução máxima na PAM no quarto dia de tratamento e que, após esse período, houve estabilização até o fim do tratamento.

Tendo em vista os resultados encontrados em estudos com animais, observa-se que existem fatores que medeiam as respostas do IDR ao sistema cardiovascular e que estão relacionados ao sistema renina-angiotensina, dentre elas a morfologia cardíaca e os marcadores de estresse oxidativo e inflamatório. Por esse medicamento se mostrar eficiente em reduzir a PA e ter um benefício adicional em pacientes resistentes, estudos que investiguem seu efeito relacionado a outros fatores que possam interferir nessas respostas são necessários.

Estudos envolvendo seres humanos


Foram selecionados 28 estudos envolvendo humanos (Figura 2). Os principais resultados desses estudos assim como a metodologia adotada estão apresentados no Quadros 2, 3, 4 e 5.

Entre os estudos selecionados, alguns compararam o efeito da monoterapia entre o IDR e outras classes de anti-hipertensivos9,24-38; outros compararam o efeito da associação do IDR com outros anti-hipertensivos na terapia combinada8,39-45 e também o efeito de diferentes doses do IDR46-49.

 

Em relação à metodologia, alguns estudos realizaram o monitoramento ambulatorial da pressão arterial por 24 horas, com o objetivo de verificar o efeito dos tratamentos durante o dia e a noite8,27,28,32,34,37,38,48,49. Além disso, a duração do tratamento foi diferenciada, sendo que a maior parte dos estudos apresentou duração de oito semanas de tratamento ativo8,9,30,33,38,44-49. Três estudos duraram menos que oito semanas28,32,37; seis estudos duraram entre oito e 12 semanas26,27,31,34,36,39; sete estudos duraram entre 24 e 52 semanas24,25,29,35,36,40,43 e apenas um estudo teve a duração de 12 meses38.

 

Na maioria dos estudos, a dosagem inicial do IDR foi aumentada após aproximadamente duas semanas quando não houve a redução esperada da PA. Esse aumento do IDR atingiu a dosagem máxima de 300mg e, quando ainda persistia a não redução da PA, foi adicionado à terapia outro medicamento (normalmente o diurético).

 

Nos estudos que utilizaram diferentes doses do IDR46-49 observou-se que as reduções na PAS e PAD responderam de forma dose-dependente46,47,49. Apenas o estudo de Oh et al.48 encontrou resposta semelhante para todas as doses de IDR. Os estudos que encontraram resposta dose-dependente utilizaram dosagens de 75mg, 150mg e 300mg e observaram reduções mais evidentes da PAS e PAD a partir da segunda semana de tratamento46-49 e, além disso, doses mais elevadas (150mg e 300mg) promoveram reduções adicionais na PAS e PAD comparadas a doses mais baixas (75mg)47,49. A proporção de pacientes com respostas satisfatórias à redução da PA pelo tratamento com IDR foi significativamente maior para todas as doses em relação ao placebo47,48. No entanto, após oito semanas de tratamento, observou-se maior proporção de pacientes com necessidade de maiores doses (300mg) de IDR para atingir níveis satisfatórios de PA46.

O estudo que não encontrou resposta dose-dependente44utilizou as dosagens de 150mg, 300mg e 600mg. Como já citado, baixas doses de IDR reduzem menos a PA comparado a doses máximas, o que pode ter interferido de alguma forma nesses resultados. Ou seja, a partir de 150mg a redução da PA pode não ter relação dose-dependente; mas independentemente da dosagem, o IDR foi eficiente em controlar a PA em relação ao grupo-placebo, e essa resposta também foi observada para os níveis de atividade da renina plasmática49. Tendo em vista essas respostas, o tratamento com IDR foi eficaz em controlar a PA em pacientes hipertensos estágios I e II.

Na comparação entre diferentes classes de anti-hipertensivos, alguns estudos compararam o efeito do IDR com inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA)9,24-29,34,38, bloqueadores dos receptores de angiotensina28,30-34,37, diuréticos9,24,25,35,36 e bloqueadores dos canais de cálcio29,35,36.

Nos estudos que compararam o efeito do IDR com IECA, a maioria encontrou resposta semelhante e demonstrou que o IDR se apresentou de forma mais eficiente no controle e redução da PAS e PAD. Além disso, reduziu sintomas adversos (tosse seca) que normalmente são observados com o tratamento com IECA24-26,29,34. Já Strasser et al.9 e Burnier et al.28 não observaram diferenças significativas entre o IDR e o IECA (lisinopril e ramipril) em pacientes com hipertensão grave. No entanto, também se observou que alguns efeitos adversos, como a tosse seca, são menores em pacientes tratados com IDR. Por outro lado, Verdercchia et al.38 observaram um efeito aparentemente superior para o IECA comparado ao IDR na redução da PA.

Ao comparar o efeito do IDR com o irbesartan, Krone et al.31 observaram que o IDR reduziu mais a PA em pacientes com síndrome metabólica. Não obstante, essa redução não promoveu efeitos adversos no perfil lipídico ou glicemia. Corroborando esses achados, Palatini et al.34 observaram que doses mais elevadas de IDR sustentaram por mais tempo o controle da PA em pacientes hipertensos estágios I e II comparados a doses mais elevadas de irbesartan e ramipril.

Em relação aos marcadores de riscos cardiovasculares e inflamação, as respostas foram semelhantes para o irbesartan e IDR31. Gradman et al.30 também compararam o efeito do IDR com irbersartan e observaram que apenas doses mais elevadas do IDR (300mg e 600mg) apresentaram maiores reduções somente na PAD quando comparadas às do irbesartan.

Nussberger et al.33 verificaram que tanto o IDR quanto o irbesartan foram eficientes em reduzir a PA. Adicionalmente, observaram que o IDR além de reduzir a atividade da renina plasmática também aumentou a concentração de renina plasmática que ocorreu de forma dose-dependente33. Em contraste, o irbersartan reduziu a PAS, mas aumentou os níveis de atividade e a concentração da renina plasmática. A concentração de renina plasmática é comumente utilizada como indicador do bloqueio do sistema renina-angiotensina; assim, quando essa resposta está aumentada, pode ser um indicativo de maior inibição do sistema renina-angiotensina. Há evidências de que maiores doses de alisquireno inibem mais o sistema renina-angiotensina comparado a doses mais baixas33, o que pode levar a uma maior proteção aos órgãos-alvo da hipertensão.

Nesse sentido, O’Brien et al.27 investigaram se a ativação do sistema renina-angiotensina poderia interferir na resposta anti-hipertensiva do alisquireno e do losartan. Os resultados desse estudo indicaram níveis mais altos na atividade da renina plasmática em pacientes tratados com doses elevadas de alisquireno e losartan que resultaram em maiores reduções na PAS. Com esses resultados, foi possível sugerir que a formação local de angiotensina II possa contribuir para a elevação da PA, pois quando ocorre maior reatividade local, a angiotensina II pode desencadear uma expressiva vasoconstrição. Dessa forma, essa angiotensina local só é inibida com doses maiores de alisquireno, considerando maior absorção do medicamento pelos tecidos.

Tendo em vista que a ativação do sistema renina-angiotensina pode influenciar na resposta anti-hipertensiva, Moore et al.32 investigaram se o polimorfismo no gene da renina poderia interferir nessas respostas e concluíram que a genotipagem pode auxiliar na identificação da causa da hipertensão e dessa forma prescrever uma terapia ótima para os pacientes.

O’Brien et al.27 também comparam o efeito do alisquireno com outros anti-hipertensivos. Esse estudo se iniciou com a monoterapia com alisquireno, sendo adicionado diurético apenas aos pacientes que não tiveram o controle da PA. Nesse mesmo período, outros dois grupos paralelos recebiam tratamento com ramipril ou irbesartan e, após essa fase, deu-se início a uma nova etapa, na qual foram adicionadas a esses dois grupos doses baixas de alisquireno. Após três semanas, essas doses foram dobradas. Esse estudo demonstrou que a inibição da renina com o alisquireno, combinada aos outros anti-hipertensivos que influenciam nas respostas do sistema renina-angiotensina, aumentou a supressão desse sistema e consequentemente controlou mais a PA comparado às monoterapias, proporcionando maior proteção aos órgãos-alvo desses pacientes.

Na terapia combinada, alguns estudos comparam o efeito do alisquireno combinado com diuréticos39,42,44, bloqueadores dos canais de cálcio40,42, bloqueadores dos receptores de angiotensina8,43,45 e betabloqueador41. Todos os estudos que adicionaram diuréticos à terapia com IDR demonstraram efeito anti-hipertensivo potencializado com essa combinação. Esse efeito potencializado para o tratamento com alisquireno em conjunto com o diurético ocorre porque o diurético estimula o sistema renina-angiotensina reduzindo a volemia. Dessa forma, a capacidade de inibição da renina pelo alisquireno é maior, comparada ao tratamento sem diurético35.

A combinação com bloqueadores dos canais de cálcio também se mostrou eficiente em ambos os estudos40,42, sendo essa associação recomendada para o tratamento inicial da hipertensão40. Ao combinar o IDR com bloqueadores dos receptores de angiotensina, além de terem sido observadas maiores reduções para a terapia combinada8,43,45, a resposta anti-hipertensiva ocorreu de forma mais rápida45 e, além disso, ambos os medicamentos foram eficazes em reduzir a hipertrofia do ventrículo esquerdo, reduzindo os danos ao miocárdio dos pacientes43.

Apesar de a resposta anti-hipertensiva ter sido potencializada com a terapia combinada, foi demonstrado que o IDR suprime mais o sistema renina-angiotensina comparado ao bloqueador do receptor de angiotensina, que foi indicado por meio de menores níveis plasmáticos de aldosterona, além de maior redução da atividade de renina plasmática para o alisquireno8.

Além dos anti-hipertensivos que atuam diretamente no sistema renina-angiotensina, existem evidências de que os betabloqueadores também contribuem na redução da secreção de renina. Dietz et al.41 compararam o efeito do IDR com o betabloqueador na redução da PA e também avaliaram o tratamento combinado desses medicamentos. O controle e a redução da PA foram maiores para o tratamento combinado comparado às monoterapias e todos os tratamentos reduziram a atividade da renina plasmática comparado aos valores pré-tratamento. Esse estudo demonstrou que os betabloqueadores também atuam no sistema renina-angiotensina e sua terapia combinada ao IDR promove reduções adicionais na PA de pacientes hipertensos.

Os resultados demonstrados nesses estudos indicam que o alisquireno é uma terapia anti-hipertensiva eficaz e com menores efeitos adversos comparado a outros anti-hipertensivos clássicos. A terapia combinada desse medicamento a outros anti-hipertensivos parece potencializar o efeito hipotensor.

Por outro lado, em pacientes diabéticos, o uso do alisquireno associado ao IECA e ao bloqueador do receptor de angiotensina proporcionou elevados efeitos adversos (acidente vascular encefálico não fatal, complicações renais, hipercalemia e hipotensão). Esses resultados foram divulgados após a interrupção do ALTITUDE study50. A partir dessas evidências, houve algumas recomendações para o tratamento com o alisquireno: (a) pacientes diabéticos não devem combinar o alisquireno com outros medicamentos que atuam sobre o SRA. Caso o paciente esteja combinando esse tratamento, interromper o uso do alisquireno e, se necessário, outro tratamento anti-hipertensivo deve ser prescrito; (b) não iniciar o tratamento com alisquireno em situações nas quais o paciente diabético já tenha um tratamento prévio com outros anti-hipertensivos que atuam no SRA.

Conclusão


Esta revisão demonstrou que a terapia com IDR parece ser eficiente em reduzir a PA, seja por meio de tratamento isolado seja combinado a outros anti-hipertensivos. No entanto, na maior parte dos estudos, o efeito do IDR foi potencializado na terapia combinada com outro anti-hipertensivo. Além disso, algumas vantagens do tratamento com IDR são os seus menores efeitos adversos. O tratamento com IDR é recente comparado a outros anti-hipertensivos, por isso, mais pesquisas envolvendo esse tratamento devem ser conduzidas a fim de aumentar o conhecimento sobre essa questão.

 

Potencial Conflito de Interesses
Declaro não haver conflitos de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento
O presente estudo foi parcialmente financiado pela Fundação Araucária (bolsa de mestrado – Karla Fabiana Goessler) e pelo CNPq (bolsa produtividade em pesquisa – Marcos Doederlein Polito).

Vinculação Universitária
Este artigo representa parte da dissertação de Mestrado em Educação Física de Karla Fabiana Goessler, da Universidade Estadual de Londrina (UEL).

 

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