Revisão

Fisiopatologia da hipertensão arterial: conceitos teóricos úteis para a prática clínica

Autores: Antonio Felipe Sanjuliani


A hipertensão arterial essencial ou primária (HA) é uma das causas mais comuns de doenças cardiovasculares, afetando aproximadamente 20% da população adulta em sociedades industrializadas A doença é um fator de risco para o desenvolvimento da doença coronária, acelera o processo de aterosclerose e pode ser um fator determinante para o surgimento prematuro de morbidade e mortalidade cardiovascular associado a doença coronária, insuficiência cardíaca congestiva, acidente vascular encefálico e doença renal terminal J. Assim, é extremamente importante o conhecimento dos mecanismos fisiopatológicos da doença para o desenvolvimento de novas terapias e para um tratamento farmacológico mais racional.

A regulação da pressão arterial (PA) é uma das funções fisiológicas mais complexas do organismo, dependendo das ações integradas dos sistemas cardiovasculares, renal, neural e endócrino A HA parece ter causa multifatorial para a sua gênese e manutenção A investigação da sua fisiopatologia necessita de conhecimentos dos mecanismos normais de controle da PA para procurar então, evidências de anormalidades que precedem a elevação da PA para níveis considerados patológicos.

Alterações hemodinâmicas

A pressão arterial é determinada pelo produto do débito cardíaco (DC) e da resistência vascular periférica (RVP) 2. Nos indivíduos normais e nos portadores de hipertensão arterial essencial existe um espectro de variação do DC com respostas concomitantes da RVP para um determinado nível de PA 3. Essa heterogeneidade existe em condições de repouso e mesmo em situações de estímulo 2. A contratilidade e o relaxamento do miocárdio, o volume sanguíneo circulante, o retorno venoso e a freqüência cardíaca podem influenciar o DC. Assim como, a RVP é determinada por vários mecanismos vasoconstrictores e vasodilatadores como o sistema nervoso simpático, o sistema renina angiotensina e a modulação endotelial 3. A RVP depende também da espessura da parede das artérias, existindo uma potencialização ao estímulo vasoconstrictor nos vasos nos quais há espessamento de suas paredes 4. Em muitos pacientes portadores de HA a elevação da PA é decorrente do aumento da RVP enquanto em alguns, a elevação do DC é o responsável pela HA 4.

Perfil hemodinâmico dos pacientes com hipertensão arterial

Hipertensão e aumento do débito cardíaco

Alguns hipertensos, geralmente jovens, apresentam uma síndrome com DC elevado e RVP reduzida, algumas vezes chamada de hipertensão hiperdinâmica 4. Muitos desses indivíduos têm taquicardia de repouso, enquanto outros têm aumento da PA sistólica e elevado stroke volume 4. Não se conhece a exata prevalência desse tipo de HA, mas alguns estudos mostram que esse subgrupo de hipertensos corresponde a menos de 5% dos pacientes com HA essencial 4. A causa dessa condição não é totalmente compreendida mas acredita-se que seja decorrente de excessivo estímulo ao sistema nervoso simpático no miocárdio 5. Esses pacientes apresentam boa resposta ao tratamento com b-bloquedores e inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA) 5.

Os pacientes portadores de diabetes mellitus em fase inicial são caracterizados pela elevação do DC e a RVP relativamente normal 6. Alguns autores acreditam que a hiperperfusão renal e a hiperfiltração glomerular presentes em muitos pacientes com diabetes possam ser decorrência de um aumento na perfusão sanguínea sistêmica 7. Muitos pacientes portadores de insuficiência renal crônica exibem expansão de volume e sobrecarga de sódio, particularmente em períodos interdialíticos; aumento da freqüência cardíaca e do stroke volume também são encontrados nessa situação 7.

Alterações hemodinâmicas mistas

A principal característica dos pacientes com HA essencial é a combinação do aumento do DC e da RVP. Geralmente, esse perfil hemodinâmico tem associação com a idade, enquanto os jovens apresentam DC elevado, um grande número de pacientes idosos com HA apresenta DC reduzido, correspondendo a maior parte da população hipertensa. Muitas interligações existem entre esses dois grupos de pacientes 8.

Nos pacientes com feocromocitoma, o excesso de catecolaminas circulante induz a aumento semelhante do DC e da RVP 7. Situação parecida ocorre nos pacientes com hipertensão renovascular onde o excesso de angiotensina II que ocorre em decorrência da estenose da artéria renal produz aumento proporcional do DC e da RVP 7.

Hipertensão e aumento da resistência vascular periférica

Os pacientes com HA maligna ou acelerada têm severa vasoconstricção arteriolar com aumento da RVP e DC normal ou reduzido 7. Nesses pacientes o volume sanguíneo pode estar reduzido em 30-40% 7. A acentuada vasoconstricção que esses pacientes apresentam é mediada pelo aumento da atividade do sistema nervoso simpático (SNS), do sistema renina angiotensina e pode depender, em parte, da falência do endotélio em promover vasodilatação compensatória 7.

Os pacientes idosos com HA estabelecida têm RVP aumentada e DC normal ou reduzido 8. Pelo fato de muitos pacientes idosos serem portadores de aterosclerose, a elevação da RVP é manifestada predominantemente pelo aumento da PA sistólica; nesses pacientes, a diminuição da complacência da aorta e o aumento reflexo da onda de pulso causam elevação da PA sistólica e contribui para hipertrofia ventricular esquerda 8. A despeito desses pacientes apresentarem RVP elevada eles têm a atividade plasmática da renina (APR) reduzida, demonstrando que a APR não é necessariamente associada com o excesso de volume de líquido circulante 8.

Os hipertensos negros, em contraste com o modelo de hemodinâmica misto encontrado nos hipertensos brancos, apresentam uma tendência de elevação da RVP 9. Parece que as alterações no transporte celular na musculatura lisa dos vasos são os responsáveis por essas diferenças 9. Esses indivíduos apresentam um perfil de hipertensão com renina baixa associado com vasoconstricção sistêmica que independe do volume de líquido intravascular 9.

Mecanismos neurais

O sistema nervoso autônomo tem participação importante no controle normal da PA e pode estar alterado em pacientes com HA essencial 5. A posição da ativação do sistema nervoso simpático na regulação da PA é mostrado na Figura 1. Neste modelo, o inadequado funcionamento do SNS induz aumento do DC e RVP inapropriadamente elevada. Existem poucas controvérsias sobre a relação entre estimulação aguda do sistema nervoso simpático e o desenvolvimento de HA. Entretanto, há divergências se o SNS pode estar envolvido na elevação sustentada da PA 5.

Em situações normais, espera-se que a elevação da PA seja acompanhada de redução da freqüência cardíaca 10. Entretanto, muitos pacientes com HA essencial apresentam freqüência cardíaca de repouso mais elevada que o normal. Isso pode sugerir alterações na sensibilidade dos baroreceptores nos pacientes com HA 10. Além disso, vários estudos têm demonstrado aumento na liberação, sensibilidade e excreção de norepinefrina em hipertensos, notadamente naqueles com HA borderline e com menos severidade da doença 6. Outros estudos demonstraram aumento nas concentrações das catecolaminas plasmáticas proporcional às alterações hemodinâmicas desses pacientes, e essas alterações parecem ser mais evidentes nos pacientes com baixo grau de severidade da HA e naqueles com estado circulatório hiperdinâmico 9. Alguns estudos mostraram não existir alterações na biossíntese ou liberação das catecolaminas embora tenham relatado aumento na responsividade dos receptores b-adrenérgicos em hipertensos e em certos modelos experimentais de HA 7. Foi demonstrado que os pacientes com HA essencial e evidências de circulação hiperdinâmica apresentavam aumento da responsividade dos receptores b-adrenérgicos a infusão de isoproterenol, elevados níveis de norepinefrina plasmática e reversão dessas alterações com o uso de b-bloqueadores 10.

Alguns estudos registraram também, alterações na liberação de norepinefrina das terminações nervosas em decorrência de modificações da postura, manobra de Valsalva e estimulação com tiramina em pacientes com HA essencial 5. Portanto, pacientes com formas leves e moderadas de HA podem demonstrar HA ortostática e uma maior elevação da PA diastólica durante a manobra de Valsalva, sugerindo um grande componente neural nos pacientes com HA ortostática. Em contraste, os pacientes com história da HA maligna ou associada insuficiência cardíaca podem apresentar hipotensão ortostática e um menor grau de elevação da PA seguida da manobra de Valsalva 5.

Além de evidências do envolvimento do SNS na HA crônica, existem vários estudos farmacológicos mostrando que drogas anti-adrenérgicas reduzem de forma significativa a PA 10. Em hipertensos jovens, a utilização isolada de b-bloqueadores é freqüentemente efetiva para reduzir a PA. Outras drogas simpaticolíticas como a clonidina podem suprimir os níveis de catecolaminas, se elevados, e reduzir a PA. As drogas que proporcionam bloqueio a1 b também diminuem (nem sempre para níveis normais) a PA em todas as formas de HA essencial.

Essas observações apontam a contribuição funcional do SNS na HA crônica 10.

Sistema renina-angiotensina

A renina é uma enzima liberada pelas células justaglomerulares dos rins quando estimulada através da redução do fluxo sanguíneo renal, contração de volume intravascular, redução da ingesta de sódio na dieta, estímulo b-adrenérgico nas células justa glomerulares e redução nos níveis plasmáticos de aldosterona (Quadro 1) 11. A renina liberada atua sobre o angiotensinogênio produzido pelo fígado, convertendo-o em um decapeptídeo a angiotensina I, que é imediatamente transformada na circulação pulmonar, através da enzima conversora da angiotensina (ECA), em um octapeptídeo com potente ação vasoconstrictora, a angiotensina II 11

A angiotensina II atua na musculatura lisa dos vasos produzindo constricção, no córtex adrenal liberando aldosterona, na medula adrenal liberando catecolaminas, em certas áreas do sistema nervoso central iniciando a liberação de adrenalina no cérebro e promovendo a ingesta de líquidos através de estímulo no centro da sede no cérebro 11. Essas ações, fisiologicamente atuam como uma defesa da PA, aumentando a RVP e a retenção de sódio e água 11. O feedback negativo dessa seqüência homeostática fisiológica ocorre quando, na presença de excesso de angiotensina II, a liberação de renina é inibida.

A secreção de angiotensina II não é produzida somente através desse clássico mecanismo endócrino. Recentemente, outras vias alternativas de geração de angiotensina II têm sido descritas e vários estudos mostram a produção local do sistema renina-angiotensina no coração, parede dos vasos, cérebro, ovários, glândulas salivares, útero e fígado 11. No coração, há também a produção de uma enzima chamada quimase que tem a propriedade de converter a angiotensina I em II sem o auxílio da enzima conversora da angiotensina 11.

O envolvimento preciso desse sistema local, ainda não é totalmente esclarecido, entretanto sabe-se que a geração de angiotensina II atua sobre a síntese proteica muscular e pode estar implicada no desenvolvimento ou regressão da hipertrofia vascular ou cardíaca 11. A geração local de angiotensina II pode ser também importante para a função celular na qual o peptídeo é produzido (função intra-ácrine), sobre as células vizinhas (efeito autocrine) e efeitos associados a outros hormônios dentro de determinado órgão (Figura 2) 11

A mensuração da atividade plasmática da renina tem importância clínica não somente para classificar o paciente com HA essencial, mas também para avaliar outros tipos de hipertensão. Nos pacientes com hiperaldosteronismo primário, há supressão da APR, expansão do volume plasmático, alcalose hipocalêmica e níveis de aldosterona plasmática e urinária elevados 12. Em contraste, nos pacientes com estenose de artéria renal, níveis elevados de APR, particularmente na veia renal no rim acometido pela estenose da artéria 12.

Alguns autores têm sugerido que os pacientes com HA essencial podem ser classificados de acordo com os níveis de APR, que devem ser expressos em relação a excreção urinária de sódio nas 24 horas 12. Geralmente, os níveis da APR são diretamente relacionados com a geração de angiotensina II e a produção e excreção de aldosterona pelas adrenais 12. Também tem sido sugerido que a APR pode ser um importante marcador de prognóstico de doenças cardiovasculares 13. Os pacientes com níveis elevados de APR têm maior possibilidade de desenvolverem acidente vascular encefálico e infarto agudo do miocárdio 13. Embora nenhum mecanismo fisiológico tenha explicado com exatidão essa associação, especula-se que o aumento da resistência vascular periférica nos pacientes com HA leva a contração do volume intravascular e conseqüentemente maior produção de renina 13. A contração do volume intravascular induz o aumento da viscosidade sanguínea e plasmática com conseqüente aumento da concentração de proteínas como o fibrinogênio e maior propensão ao desenvolvimento de trombose na microcirculação, nas coronárias e artérias cerebrais 13. Recentemente, outros estudos mostraram que a angiotensina II pode atuar também no fator inibitório trombolítico no sangue 11.

É também de particular relevância, considerar as ações dos hormônios e substâncias vasoativas não apenas em relação as suas clássicas ações nos órgão alvo, mas também pela suas capacidades em modificarem as ações de outras substâncias. A angiotensina II pode aumentar e potencializar as ações adrenégicas, dos peptídeos atriais, das terminações nervosas, da endotelina, do neuropeptídeo Y e interagir com as cininas e prostaglandinas nos rins 11. Outro possível exemplo dessa ação cardiovascular modulatória ocorre no endotélio, através de ações da angiotensina II sobre a L-argina, óxido nítrico e bradicinina, alterando as funções hemodinâmicas locais 11.

Sensibilidade ao sódio

As alterações no metabolismo do sódio e no volume de líquido extracelular têm respostas heterogêneas nos indivíduos normotensos e hipertensos. Vários estudos epidemiológicos demonstram uma correlação direta entre a quantidade de sódio ingerida e a prevalência de HA 14. Além disso, outros estudos mostram que em determinadas comunidades que ingerem uma dieta com menos de 60 mmol de sódio, a prevalência de HA é muito reduzida e parece não haver elevação da PA relacionado à idade 14. Outros estudos epidemiológicos apontam a existência de alterações genéticas no transporte de sódio através da membrana celular em determinados grupos de pacientes com HA essencial 14. Quando a resposta individual ao sódio é avaliada, muitos estudos demonstram que a PA, em alguns indivíduos, é responsiva, ou “sensível” a manipulação do sódio, enquanto em outros ela é “resistente” 14. A despeito do grande número de estudos epidemiológicos mostrando a associação entre consumo de sódio e HA, os dados sobre a fisiopatologia dessa associação são escassos.

Responsividade ao sódio

Os principais grupos de pacientes com sensibilidade aumentada ao sódio são mostrados no Quadro 2. Tem sido sugerido que um defeito no manuseio do sódio pelos rins pode ser responsável pela associação entre a sensibilidade ao sódio e a PA, entretanto, esta possibilidade não tem sido demonstrada de forma convincente 15

Foi observado aumento na prevalência de sensibilidade ao sódio nos indivíduos idosos e um estudo recente mostrou que nos indivíduos normotensos há elevação maior da PA relacionado com a idade nos indivíduos sensíveis ao sódio, quando comparados com os resistentes, sugerindo que o aumento da PA relacionado com a idade pode ser reflexo da sensibilidade ao sal 14.

Alguns estudos sugerem que os indivíduos sensíveis ao sódio têm aumento na atividade do sistema nervoso simpático, outros estudos mostram que aqueles pacientes com supressão da renina, chamados de hipertensão renina-baixa podem apresentar como resposta pressórica à depleção de sódio, redução da resposta vasoconstrictora compensatória 15.

A influência do sódio sobre a resposta pressora às substâncias vasoativas pode ser a provável explicação para a elevação da PA durante a sobrecarga de sódio na dieta de pacientes com níveis elevados de catecolaminas e renina 16. Também tem sido proposto que o sistema renal dopaminérgico pode ter um envolvimento importante na modulação da excreção renal de sódio e da resposta da PA à sobrecarga do sal 16.

Mais recentemente, foram encontrados diferentes graus de correlação entre a sensibilidade ao sal em indivíduos com diferentes fenótipos de haptoglobina, a-adducina ou b-adrenérgicos receptores, sugerindo que a sensibilidade ao sódio pode ter uma base genética 17.

Hipertensão, obesidade e resistência a insulina

A obesidade e a HA aumentam de forma independente o risco cardiovascular 18. A HA e a obesidade central fazem parte de uma síndrome que tem como principais manifestações a resistência à insulina, dislipidemia característica (baixos níveis de HDL e elevados níveis de LDL pequeno e denso e de triglicérides), diabetes tipo II, sensibilidade ao sal, microalbuminúria e anormalidades protrombótica da coagulação sanguínea 18.

A relação entre obesidade e HA não é adequadamente explicada por alterações hemodinâmicas 18. Embora os obesos tenham aumento no volume sanguíneo e no débito cardíaco comparado com os indivíduos magros, essas anormalidades são normalizadas quando corrigidas para o peso corpóreo 18. A resistência vascular periférica é elevada nos obesos hipertensos quando comparada com os obesos normotensos 18. A ingesta de sódio também é maior nos obesos, mas esse fato não é suficiente para explicar a HA, pois a redução de peso nos obesos com HA diminui a PA mesmo quando a ingesta de sódio não é reduzida 18.

O desvio da curva pressão-natriurese decorrente da sensibilidade ao sódio pode ser decorrente do efeito do aumento da insulina e da atividade do sistema simpático sobre a reabsorção renal de sódio 18. Os obesos com HA têm elevação da atividade simpática a nível renal e na musculatura lisa dos vasos 18. A origem do aumento da atividade simpática nos obesos pode ser relacionada com a hiperinsulinemia 18. A Figura 3 mostra a relação hipotética entre obesidade e HA, onde se observa a resistência à insulina e a hiperinsulinemia como um mecanismo compensatório para restaurar o balanço energético e estabilizar o peso corpóreo 18. A HA é uma conseqüência inadvertida da hiperinsulinemia e da estimulação simpática 19.

O mecanismo pelo qual a resistência à insulina e a hiperinsulinemia predispõe à HA não é totalmente esclarecido. A nível celular, a insulina atua em algumas bombas de canais que regulam a concentração intracelular de sódio e cálcio 20. Como o cálcio intracelular é um determinante da contração da musculatura dos vasos, postulou-se que o aumento do influxo celular desse cátion pela insulina pudesse estar relacionado com o desenvolvimento da HA na presença da resistência à insulina 20. Entretanto, a insulina é um peptídeo vasodilatador in vivo e vários estudos sugerem que a insulina reduz o fluxo de cálcio para dentro da célula da musculatura lisa dos vasos. Mas, essa ação da insulina em reduzir o influxo de cálcio parece estar comprometida em pacientes com resistência à insulina, podendo contribuir para o desenvolvimento da HA 20.

Também tem sido descrito que nos indivíduos obesos, há aumento não somente nas concentrações plasmáticas de insulina, mas também de leptina, um hormônio produzido pelas células adiposas cuja função, entre outras, é reduzir o apetite e aumentar o gasto energético 21. Vários estudos mostram que tanto a insulina quanto a leptina aumentam a atividade do sistema nervoso simpático, com conseqüente aumento no débito cardíaco e na resistência vascular periférica e da PA 21. Entretanto, recentes estudos sugerem que a elevação da insulina parece não causar elevação da PA 22. A administração de insulina, mesmo em altas doses farmacológicas, não causa elevação da PA e até pode produzir pequenas reduções nos seus níveis 22. A insulina parece também, atenuar o efeito vasopressor da norepinefrina e da angiotensina II em indivíduos normais sensíveis à insulina, mas não nos resistentes à insulina, sugerindo que a insulina nos indivíduos sensíveis à insulina é um potente vasodilatador 22. Essa ação vasodilatadora é mediada, pelo menos em parte, pela liberação do óxido nítrico, um potente vasodilatador produzido pelas células do endotélio 22. O óxido nítrico tem propriedades anti aterogênicas, e a redução de sua produção ou liberação pelo endotélio nos pacientes com resistência à insulina pode explicar a elevada prevalência de HA e doença macrovascular nos pacientes com resistência à insulina 22.

A resistência à insulina pode levar à HA por reduzir a produção e liberação do óxido nítrico e aumentar a responsividade a hormônios vasopressores. A hiperinsulinemia e hiperleptinemia aumentam a atividade simpática e conseqüentemente a reabsorção de sódio e água 21 ,22. Também tem sido descrido que o aumento da atividade simpática nos hipertensos exacerbem a resistência à insulina. Entretanto essas hipóteses não estão totalmente confirmadas.

Endotelina

Em 1988, Yanagisawa e colaboradores descreveram a existência de um novo peptídeo, que chamaram de endotelina 23. Três formas foram descritas: a ET-1, ET-2 e ET-3, sendo a ET-1 de maior relevância biológica 23. A ET-1 é um peptídeo de 22 amionoácidos que é produto de um pró-hormônio (proET-1), o qual é processado para um peptídeo intermediário a Big ET-1 e posteriormente, através de pelo menos duas enzimas conversoras de ET-1 para a ET-1 23. A importância da ET-1 na biologia e nas doenças cardiovasculares foi sugerido pelo sua produção pelas células endoteliais e pela sua potente propriedade vasoconstrictora. A ET-1 é um peptídeo de origem endotelial, possui muitas propriedades que resultam não somente na elevação da PA, mas também em complicações nos órgãos envolvidos com a HA 23. As principais ações da ET-1 são: efeito miocárdio inotrópico positivo, fibrose do músculo cardíaco, vasoconstricção coronariana, secreção de peptídeo natriurético atrial, vasoconstricção renal, redução do ritmo de filtração glomerular e da excreção urinária de sódio, aumento da secreção de aldosterona, vasocontricção e broncoespasmo pulmonar e hipertrofia vascular 24.

Nos pacientes portadores de HA essencial, os níveis circulantes de endotelina estão elevados somente com a coexistência de lesões ateroscleróticas em órgãos alvo 24. Entretanto, como este potente peptídeo vasoconstrictor é primariamente um hormônio de ação local autócrine ou parácrine, a sua determinação plasmática pode não refletir a secreção local ou a atividade da endotelina 24. Em alguns modelos animais de HA (ratos espontaneamente hipertensos), a administração de antagonistas de receptores de endotelina causa redução da PA. Essas observações sugerem que a endotelina pode contribuir, pelo menos em parte e em certas condições, para o desenvolvimento e manutenção da HA 24.

Óxido nítrico

O envolvimento do endotélio sobre a modulação do estado contrátil da musculatura lisa dos vasos não foi claramente estabelecido até a publicação de Furchgott e Zawadzki 25. Eles observaram que fragmentos de aorta pré-contraídos com norepinefrina produziam relaxamento como resposta a infusão de acetilcolina somente nos fragmentos que tinham a integridade endotelial preservada 26. Quando o endotélio era desnudo, havia perda do relaxamento ou até mesmo vasoconstricção em resposta a acetilcolina 25. Esses achados levaram esses autores a acreditar que uma substância liberada pelas células do endotélio fosse capaz de se difundir e atuar em um vaso sem endotélio 26. Esses fatores produzidos pelo endotélio têm uma variedade de estruturas químicas tais como o óxido nítrico, radicais livres, moléculas de adesão, endotelina e fatores de crescimento 26. Esses fatores derivados do endotélio têm efeitos opostos na atividade contrátil da musculatura dos vasos e interagem entre eles, em diferentes níveis produzindo uma regulação endotelial complexa do tônus vascular 26.

Vários estudos foram realizados para tentar determinar se um defeito específico no sistema do óxido nítrico poderia explicar a redução da função vasodilatadora endotelial observada em pacientes com HA 26. Os achados do comprometimento da atividade do óxido nítrico em pacientes hipertensos podem ser a chave para o entendimento da origem da disfunção endotelial 26. A redução da biodisponibilidade associado à disfunção endotelial em hipertensos pode ser conseqüência da redução da síntese, aumento da degradação ou integração com outras substâncias derivadas do endotélio que resultam em diminuição da atividade do óxido nítrico 26.

Cininas

As cininas são autacóides vasodepressores importantes na regulação da função cardiovascular e renal 27. As principais cininas são a bradicinina e a lisil-bradicina (calidin), que são liberadas a partir de extratos conhecidos como cininogenases 27. A principal cininogenase é a calicreína plasmática e tissular (glandular) 27.

Os cininogênios de alto e baixo peso molecular são sintetizados no fígado e encontrados em elevadas concentrações no plasma 27. A calicreína plasmática atua sobre o cininogênio de alto peso molecular induzindo à formação das cininas. As cininas são destruídas por enzimas conhecidas como cininases, localizadas principalmente nas células endoteliais dos capilares pulmonares e de outros tecidos 27. As principais cininases são a cininase II, também conhecida como ECA, endopeptidases 24.11 e 24.15, aminopeptidades e carboxipeptidadeses (Figura 4) 27.

A redução da atividade do sistema calicreína-cinina pode ter papel importante no desenvolvimento da HA. Em crianças, a excreção urinária reduzida de calicreína é um dos principais marcadores genéticos associados à história familiar de HA enquanto crianças com elevadas concentrações urinárias de calicreína têm menor probabilidade de ter HA 27. Em ratos, nos quais o receptor de bradicinina é excluído por recombinação homóloga, há o desenvolvimento de HA quando submetidos a dieta com elevada concentração de sódio. Portanto, a redução da atividade das cininas pode estar envolvida na patogênese da HA sódio-sensível 27.

O aumento das concentrações teciduais das cininas e a potencialização de seus efeitos podem ser decorrentes dos efeitos terapêuticos dos IECA 27. Essa hipótese é sustentada pelo fato da ECA ser a principal peptidase que hidrolisa as cininas. Há aumento das cininas tecidual e urinária após IECA, induzindo à vasodilatação e ao aumento da excreção de sódio e água em ratos com HA renovascular experimental e nos deficientes de cininogênio e cininas, os efeitos agudos dos IECA são significantemente reduzidos se comparados com ratos com níveis normais de cininas 27.

Peptídeos natriuréticos

A noção de que o miocárdio atuaria não somente como uma estrutura mecânica mas também exercendo funções endócrinas e parácrinas tornou-se possível após a descoberta de Bold e colaboradores, mostrando que o extrato atrial de ratos tem potente atividade vasodepressora e natriurética 28. Isto levou ao descobrimento do peptídeo natriurético atrial (PNA) e o reconhecimento que esse hormônio é importante na regulação do balanço de sódio e da PA 28. Posteriormente, três outras estruturas relacionadas ao PNA, o peptídeo natriurético cerebral, o peptídeo natriurético tipo-C e o urodilatin foram identificados 28. O termo peptídeo natriurético permaneceu, mesmo sabendo que essas moléculas exercem outras importantes funções como vasodilatação, efeito anti proliferativo, remodelação vascular e modulação da transmissão noradrenérgica.

O envolvimento do PNA na regulação da PA e patogênese da HA é controverso. Alguns estudos mostram que a redução do PNA pode resultar em retenção de sódio e HA sódio-sensível 29. Essa possibilidade é suportada pelo fato de que a destruição do gene pró-PNA em ratos causa HA sódio-sensível 29. Em contraste, ratos transgênicos com super expressão do gene para PNA têm níveis de PA inferior aos ratos normais 29.

A mensuração do PNA em pacientes com HA tem resultados conflitantes, enquanto alguns estudos mostram valores normais ou reduzidos, outros o apontam como elevados. Entretanto, Ferrari e colaboradores 30 e Weidmann e colaboradores 31 observaram acentuada redução plasmática do PNA durante elevada sobrecarga de sódio em descendentes de hipertensos comparados aos descendentes de normotensos. Esses autores sugerem que uma deficiência relativa do PNA pode predispor os indivíduos a desenvolverem HA 30. Também foi descrito que os hipertensos sódio­resistentes não apresentaram um esperado aumento do PNA, enquanto os sódío-sensíveis mostraram redução paradoxal da PNA 29. Nesses pacientes, a redução do PNA pode, pelo menos em parte, ser responsável pela redução da capacidade de excretar sódio e conseqüentemente elevar a PA. Foi também descrito que alguns pacientes brancos com HA tinham tendência a redução do PNA durante a ingestão de sal, mas essa tendência parece não ter significância estatística 32. Essas discrepâncias podem ser decorrentes de diferenças metodológicas na mensuração do PNA, da idade, da ingestão de sódio, da função do ventrículo esquerdo e de diferenças genéticas nas populações estudadas.

 

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